來源： 學(xué)術(shù)經(jīng)緯

    腫瘤中的免疫細(xì)胞對于消除癌細(xì)胞發(fā)揮著重要作用。這些從血液中進(jìn)入腫瘤的T細(xì)胞也被稱作腫瘤浸潤T細(xì)胞，它們起到了識別或清除癌細(xì)胞的作用。其中， CD8+ T細(xì)胞中的細(xì)胞毒性T細(xì)胞是殺傷癌細(xì)胞的最主要細(xì)胞類群。但在癌癥發(fā)展的進(jìn)程中，往往會出現(xiàn)T細(xì)胞功能失調(diào)，即“T細(xì)胞耗竭”的現(xiàn)象。

    因此，如何避免T細(xì)胞耗竭、使之繼續(xù)發(fā)揮作用，成為抗癌療法開發(fā)的重要方向。最近備受關(guān)注的免疫檢查點(diǎn)阻斷療法，就是通過調(diào)節(jié)腫瘤浸潤T細(xì)胞，避免T細(xì)胞耗竭。但在臨床應(yīng)用中，人們也發(fā)現(xiàn)，這類療法在不同類型癌癥中的治療效果有著巨大的差異。

    由此推測，在不同類型的癌癥中，腫瘤微環(huán)境的差異對T細(xì)胞的狀態(tài)起到了不同的影響，并進(jìn)一步導(dǎo)致免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的效果各有差異。因此，為了提升該療法的效果，科學(xué)家需要系統(tǒng)地了解在不同類型的癌癥中，腫瘤微環(huán)境對T細(xì)胞分化和功能等方面產(chǎn)生的影響。

    在此之前，利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序等手段，北京大學(xué)BIOPIC和生命科學(xué)學(xué)院張澤民教授團(tuán)隊已經(jīng)對肝癌、非小細(xì)胞肺癌和結(jié)直腸癌這三類癌癥進(jìn)行了T細(xì)胞單細(xì)胞水平的研究。為了更好地了解腫瘤浸潤T細(xì)胞的全貌、揭示不同癌癥之間的共性和差異，研究團(tuán)隊決定大幅擴(kuò)展研究對象。

    在發(fā)表于《科學(xué)》的最新研究中，張澤民教授團(tuán)隊聯(lián)合北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院季加孚、步召德課題組以及北京大學(xué)第三醫(yī)院，構(gòu)建了涵蓋了21種癌癥的單細(xì)胞水平泛癌癥T細(xì)胞圖譜。

   在這張T細(xì)胞圖譜中，研究團(tuán)隊識別出17個 CD8+ T細(xì)胞類群和24個 CD4+ T細(xì)胞類群，這兩類T細(xì)胞與癌癥的發(fā)展與治療密切相關(guān)。

    對于起殺傷作用的主要細(xì)胞類群——CD8+ T細(xì)胞，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)了兩條常見于多種癌癥的T細(xì)胞耗竭途徑：通過效應(yīng)記憶T細(xì)胞或組織駐留記憶T細(xì)胞向耗竭狀態(tài)轉(zhuǎn)變。此外，他們還找到了一些只在少數(shù)種類的癌癥中存在的可能途徑。

▲研究構(gòu)建了涵蓋21種癌癥的單細(xì)胞水平泛癌癥T細(xì)胞圖譜（圖片來源：參考資料[1]）

此外，該研究還發(fā)現(xiàn)了一些耗竭相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子在多數(shù)癌癥類型的耗竭T細(xì)胞中都有高表達(dá)，例如TOX和PRDM1；但另一些轉(zhuǎn)錄因子，如SOX4和FOXP3的表達(dá)則體現(xiàn)出了明顯的癌癥類型偏向性。

該圖譜中的信息，也為對癌癥患者的臨床治療提供了參考。根據(jù)腫瘤浸潤T細(xì)胞的組成，研究團(tuán)隊將癌癥患者分為兩大類：末期耗竭CD8+ T細(xì)胞占比高；組織駐留記憶CD8+ T細(xì)胞占比高。其中，后一組整體的預(yù)后情況更好。

▲T細(xì)胞單細(xì)胞圖譜的研究框架和主要發(fā)現(xiàn)（圖片來源：參考資料[1]）

因此，這項研究基于單細(xì)胞的泛癌T細(xì)胞研究，加深了人們對腫瘤浸潤T細(xì)胞的理解，也為開發(fā)新的癌癥免疫療法、實現(xiàn)更有效的病人分層提供了指導(dǎo)。

注：原文有刪減

參考資料：

[1] Liangtao Zheng et al., Pan-cancer single-cell landscape of tumor-infiltrating T cells. Science (2021), https://www.science.org/doi/10.1126/science.abe6474